叶定伟：晚期癌治疗困难重重盘点

中晚期恶普遍性肿瘤愈演愈烈移转到或者被忽视反击病毒是在此之前恶普遍性肿瘤治疗中的较为忧心的问题。全身治疗的手段之外激素治疗、复发、抗病毒治疗及放射普遍性核素等。对于某些特殊病患亚群，原先型DNA特异普遍性抑制剂PARP自由选择普遍性剂和PD-1/PD-L1自由选择普遍性剂的中后期化学治疗试制结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019上半年中晚期恶普遍性肿瘤课题治疗的科学研究成效作一总结普遍性概述。近年来恶普遍性肿瘤在我国女普遍性中的的肾恶普遍性肿瘤呈圆形急剧回升势态，肾恶普遍性肿瘤大幅提高和人口老龄化、贫困方式西方化有关。中晚期恶普遍性肿瘤愈演愈烈移转到或者被忽视反击病毒是在此之前恶普遍性肿瘤治疗中的较为忧心的问题。近来基础和化学治疗科学研究早就证实了其余部分恶普遍性肿瘤成效的决定普遍性驱动位点，大量原先药正在急剧被研发或者早就核准上市（表1），中晚期恶普遍性肿瘤病患的猎食预后早就得到显著改善。本文概述总结了2019上半年中晚期恶普遍性肿瘤治疗课题的一些极为重要科学研究成效。

1 睾酮蛋白特异普遍性治疗

大部分恶普遍性肿瘤时会随着短时间的很短不可避免地发展为被忽视反击病毒普遍性恶普遍性肿瘤（CRPC），在乳腺癌恶普遍性肿瘤中的很多病患在遵从睾酮丧失治疗（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中的就有可能愈演愈烈。在此之前AR信号转导闭环仍然是成效期恶普遍性肿瘤的科学研究近来。

1.1 自由选择普遍性睾酮的生物多肽

阿比特禽（Abiraterone）是CYP17A1的自由选择普遍性剂，同时特异普遍性17a-羟化酶和17，20-裂解酶活普遍性，从而自由选择普遍性残留的睾酮多肽。2011年起阿比特禽相继被欧洲地区药物管理局和食品药物管理局核准常用乔尔他赛复发后的乳腺癌被忽视反击病毒普遍性恶普遍性肿瘤（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病患的治疗以及不曾遵从过复发的mCRPC病患的治疗。在此之前阿比特禽的科学研究重点在中晚期恶普遍性肿瘤的建立联系用药中的。LATITUDE科学研究终期%-阿比特禽建立联系强的松＋ADT对比ADT治疗在乳腺癌被忽视敏感普遍性恶普遍性肿瘤（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能显著猎食获利。亚四组%-，阿比特禽建立联系强的松＋ADT治疗对于高负重mCSPC病患总猎食获利显著，但对于低负重mCSPC病患对比ADT治疗不会显著获利[1]。

1.2 睾酮蛋白抑制

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR自由选择普遍性剂，已获核准常用遵从/不曾遵从乔尔他赛复发的CRPC病患的治疗。在扩展到mCRPC病患的III期AFFIRM试制、PREVIL试制中的，无论是在乔尔他赛复发前后常用恩杂鲁胺，都能使mCRPC病患猎食获利。在扩展到无移转到CRPC病患的PROSPER试制中的，2019年Lancet oncology的更原先科学研究%-恩杂鲁胺不仅可以加长病患猎食短时间，同时还需要加长病患的贫困质量图形病人短时间，（恩杂鲁胺四组vs安慰剂四组，22.11个翌年vs 14.75个翌年，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是原先一代的口服AR自由选择普遍性剂，它能直接与AR的底物转化域转化，并企图AR易位、DNA转化及AR抑制的转录进程。以非乳腺癌CRPC为科学研究对象的SPARTAN试制扩展到了1207例高移转到高风险的CRPC病患，病患按2：1随机分四组，在遵从睾酮丧失治疗的思路分别遵从阿帕鲁胺（240mg/天）或者安慰剂的治疗，科学研究%-阿帕鲁胺四组无移转到中的位猎食短时间为40.5个翌年，安慰剂四组为16.2个翌年（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺四组的无病因成效短时间也显著长于安慰剂四组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺常用治疗mCSPC的III期化学治疗试制TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次中的期深入研究查看阿帕鲁胺四组无影像学成效猎食分之一显著高于安慰剂四组[4]，2019年9翌年阿帕鲁胺获FDA核准常用乳腺癌被忽视敏感普遍性恶普遍性肿瘤的治疗。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种睾酮蛋白拮抗病毒剂，对血脑屏障的渗透普遍性较低，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较低，中后期化学治疗试制的结果查看达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相对来说，潜在的毒普遍性作用更小。2019年7翌年达洛鲁胺获FDA核准常用治疗非乳腺癌CRPC病患，这主要是基于ARAMIS的III期化学治疗试制结果。ARAMIS共计扩展到1509名非乳腺癌mCRPC病患，在达首次仔细观察起始站的深入研究中的达洛鲁胺四组无移转到成效短时间为40.4个翌年，安慰剂四组为18.4个翌年（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极睾酮治疗

恶普遍性肿瘤抗原质可以通过忽略AR扩增、普遍性状和翻译后修饰等行为来抑制AR活普遍性，从而为了让慢普遍性睾酮的丧失自然环境。但是同时低睾酮自然环境和AR过份表达时会导致CRPC抗原质在超生理水平的睾酮自然环境下脆普遍性增加，必要普遍性自由选择普遍性DNA复制、诱导支链DNA断裂，从而自由选择普遍性抗原质落叶、促进衰老。睾酮注射液建立联系ADT的双极睾酮治疗（bipolar androgen therapy，BAT）可以取得高/低水平睾丸激素之间的快速循环。针对恩杂鲁胺成效后的mCRPC病患常用BAT科学研究的II期科学研究（NCT02090114）最近达到了其主要起始站，病患（n = 30）每4周遵从环戊丙酸睾酮（400mg肌肉注射）建立联系ADT治疗，入四组病人30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可测量疾病普遍存在影像学质子化。在BAT成效后病患再次遵从恩杂鲁胺治疗[7]。III期TRANSFORMER试制将阿比特禽反击病毒的mCRPC病患随机分配到恩杂鲁胺四组和BAT四组，并认为BAT治疗可以改善mCRPC病患影像学无成效猎食期（NCT02286921）。近来的科学研究显示有着DNA重击后修复（DNA damage repair，DDR）DNA和/或抗原质周期抑制特别DNA普遍性状的恶普遍性肿瘤中的BAT治果较为优越[8]。

2 化学治疗

乔尔他赛（Docetaxel）是mCRPC病患中的首个加长总猎食的复发抑制剂，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC病患的规范治疗。对于mCSPC病患，特别是负重高的病患，遵从乔尔他赛复发和ADT建立联系，OS需要轻微获利[9]。多中的心II期随机科学研究乔尔他赛建立联系恩杂鲁胺对比乔尔他赛单药一线治疗mCPRC病患的CHEIRON科学研究也于2019年ASCO出炉科学研究结果，乔尔他赛建立联系恩杂鲁胺6个翌年病患不曾成效率显著提高，科学研究达到其主要起始站，并显示乔尔他赛建立联系恩杂鲁胺可行且必要可空腹，但并不会提高OS[10]。拉基他赛（Cabazitaxel）是第二代半多肽微管抗原转化山楂烷，在扩展到常用乔尔他事后成效的mCRPC病患的PICPIC III期化学治疗试制中的，拉基他赛值得注意米索咪唑显著改善了OS（拉基他赛四组15.1个翌年，95％CI：14.1~16.3；米托咪唑四组12.7个翌年，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 抗病毒治疗

主动抗病毒逃逸可受保护其免受抗病毒质子化的检测和斩坏。逃逸机制之外抗病毒自由选择普遍性抗原质（调节普遍性T抗原质和髓样自由选择普遍性抗原质）、可溶普遍性位点（白介素-6、白介素-10，血管壁内皮落叶位点和转化落叶位点等）和信号传导途径（抗病毒均会），抗病毒治疗是通过减弱或重原先转录抗病毒抗病毒力来达到炮弹抗原质的目的。

3.1 治疗普遍性疫苗

Sipuleucel-T是第一个获核准的抗病毒治疗疫苗，在无病因或病因轻微的mCRPC女普遍性中的显示出有猎食获利。Sipuleucel-T由被重四组相结合抗原体内转录的继发普遍性内周血单核抗原质四组成，该相结合抗原包含与酸普遍性粒-巨噬抗原质集落抑制位点相结合的酸普遍性脂质。IMPACT III期试制显示Sipuleucel-T四组病患中的位猎食期值得注意对照四组加长了4.1个翌年。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）核准常用CRPC的治疗。

3.2 抗病毒均会自由选择普遍性剂

抗病毒均会是抗病毒质子化中的的抑制普遍性或自由选择普遍性普遍性原子，抗病毒均会需要企图宿主抗病毒质子化对恶普遍性肿瘤抗原质作出有质子化。自由选择普遍性普遍性均会原子的阻延需要转录抗病毒质子化查杀抗原质，这已带入恶普遍性肿瘤症抗病毒治疗的原先目标。伊匹木嘌呤病毒（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆抗病毒体，CTLA-4是一种需要缩水抗病毒质子化功能的抗原蛋白。在扩展到不曾遵从过复发、无肉移转到的mCRPC病患的III期化学治疗试制并不曾查看伊匹木嘌呤病毒值得注意安慰剂有着猎食优势。在此之前伊匹木嘌呤病毒的科学研究主要集中的在建立联系用药治疗中晚期恶普遍性肿瘤。Nivolumab是针对某类幸存者蛋白（programmed death receptor，PD-1）的人类文明单克隆抗病毒体，可企图PD-L1与活化T抗原质上的PD-1转化，从而使抗病毒质子化攻击恶普遍性肿瘤抗原质。明年出炉的Nivolumab建立联系依匹什嘌呤病毒治疗乔尔他赛不曾复发前/复发后成效的mCRPC的II期化学治疗试制随访6个翌年后的深入研究结果查看，不曾常用复发、直接常用该混搭的病患与常用复发后再常用该混搭的病患客观大大降低率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、相似普遍性重四组缺陷或中的位普遍性状负重病患的ORR高[11]。在FDA核准PD-1自由选择普遍性剂Pembrolizumab常用普遍存在MMR局限性的任何四组织学后， Pembrolizumab被常用治疗DNA错配修复（mismatch repair，MMR）和/或微卫星各向异普遍性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患[12]。在一项扩展到23名mCRPC病患的Ib期试制中的，单药常用Pembrolizumab的总体大大降低率为13％（n=3），9名病患（39％）病情稳定。这些初步资料促成了KEYNOTE-199科学研究（NCT02787005）的开展，该科学研究扩展到的病患为有着可测量骨头病灶的mCRPC病患和仅痕骼移转到的病患，2019年出炉的中的期仔细观察%-Pembrolizumab显示出有抗病毒活普遍性和一定的疾病控制率，有效普遍性可遵从，有决心仔细观察到病患OS获利[13]。除PD-1自由选择普遍性剂外，PD-L1自由选择普遍性剂也是在此之前的科学研究近来。科学研究mCRPC病患的特异普遍性PD-L1的人源化抗病毒体Atezolizumab建立联系恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期试制也正在顺利进行中的（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP自由选择普遍性剂

在普遍存在DNA修复局限性的抗原质中的，自由选择普遍性纤磷酸戊二酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以炮弹抗原质。对传统治疗不敏感的mCRPC病患常用PARP自由选择普遍性剂玛拉帕利（Olaparib）治疗相对来说较高的质子化率，尤其是在有着DNA修复局限性的病患亚群中的。在这项科学研究中的，普遍存在DNA修复DNA纯合子局限性、有害普遍性状或两者以外有的病患中的88%对玛拉帕利有质子化，DNA修复DNA之外BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血DNA和CHEK2。必要普遍性比较普遍存在BRCA1/2与ATM普遍性状的mCRPC病患对玛拉帕利的质子化，相对来说有着ATM普遍性状的病患，带有BRCA1/2普遍性状的mCRPC病患遵从玛拉帕利治疗后PSA质子化更好，PFS更长，ATM普遍性状型mCRPC病患则需要必要普遍性尝试其他替代治疗[14]。玛拉帕利建立联系阿比特禽对比单药阿比特禽在mCRPC病患中的的PROPEL III期化学治疗试制（NCT01972217）在此之前早就启动，入四组病患按照1：1的分之一随机入四组玛拉帕利建立联系阿比特禽或者单药阿比特禽四组，主要科学研究起始站为PFS，次要起始站为至全面普遍性治疗的短时间或者幸存者[15]。检验Pembrolizumab建立联系玛拉帕利在不曾遵从乔尔他赛治疗的mCRPC病患中的有效普遍性的试制仍在顺利进行中的（NCT02861573）。此外，其他几种PARP自由选择普遍性剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修复局限性的mCRPC病患的有效普遍性及也正在检验中的。

4 其他

mCRPC病患中的痕移转到愈演愈烈分之一略高于90％，痕移转到的管理对于预防痕骼特别事件至关极为重要。双膦硫化物需要被吸收到痕骼表面，并通过影响斩痕抗原质转换成、抗原质存活和抗原质痕架动力学自由选择普遍性斩痕抗原质活普遍性，增加痕特别事件愈演愈烈高风险。核位点kB底物（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的蛋白转录剂是斩痕抗原质表达的RANK转化抗原质位点，是保持痕骼完整普遍性的决定普遍性信号原子。Denosumab是针对RANKL的单克隆抗病毒体，在预防痕特别事件以及过长首次痕特别事件的短时间全面普遍性被证实很低唑来膦酸。铋223发射出有的α粒子可导致抗原质DNA重击。ALSYMPCA试制显示，与安慰剂相对来说，遵从铋223治疗的mCRPC病患的猎食期有所改善（中的位OS 14.0个翌年 vs 11.2个翌年，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果铋223取得核准常用患有mCRPC但无肉移转到的病患。

5 总结

在过去的几年中的，之外阿帕鲁胺在内的数种原先药通过快速审批常用中晚期恶普遍性肿瘤的治疗，但是关于最佳用药顺序和混搭思路以及交叉抗病毒药普遍性如何还需必要普遍性探索。此外，仔细监测疾病的进程并立即已确定成效或冠心病非常极为重要，一线治疗失败后，全面普遍性另加的治疗抑制剂之外原先型激素治疗或者原先化学治疗试制等需必要普遍性根据读物并转化病患的一般情况、原先的治疗和化学治疗质子化、预期寿命、贫困质量等顺利进行区域普遍性检验。随着治疗自由选择的增加，迫切需要对治疗自由选择顺利进行优化并更好地了解当前抑制剂的排序思路。在适当的短时间、适当的病患中的已确定适当的治疗方法是中晚期恶普遍性肿瘤治疗的最大挑战。针对并不相同抑制剂顺利进行头好几次的科学研究、检验并不相同抑制剂混搭的有效普遍性和的前瞻普遍性随机化学治疗试制需要帮助我们自由选择最佳治疗思路。抗原质的表型特征及生物学标记的深入科学研究有助于个体化方案的制定，以指导治疗决策，改善化学治疗预后。

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叶定伟

泌尿MDT首席专家。复旦大自然科学学研究所所长、中的国抗病毒恶普遍性肿瘤协时会泌尿专业委员时会秘书长、中的国化学治疗学时会恶普遍性肿瘤法律顾问时会秘书长、中的国化学治疗学时会尿路上皮恶普遍性肿瘤法律顾问时会副秘书长、中的国化学治疗学时会肾恶普遍性肿瘤法律顾问时会副秘书长和抗病毒治疗法律顾问时会副秘书长、中的国化学治疗学时会常务理事、中的国抗病毒恶普遍性肿瘤协时会家族遗传普遍性协作四组副秘书长、NCCN肾恶普遍性肿瘤诊治读物中的国版编写四组副四组长、NCCN恶普遍性肿瘤和膀胱恶普遍性肿瘤亚洲诊治共识法律顾问时会委员、长宁区外科医生协时会泌尿外科外科医生分时会副时会长、国科金终审专家、亚太恶普遍性肿瘤学时会（APPS）执行者委员、亚太冷冻外科学时会副时会长。

主持国家级、省部级科研成果基金会50余项。公开发表期刊476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。其下属全球普遍性/国内多中的心化学治疗实验和科学研究30余项。以第一完获长宁区科技成果特别奖、教育部科学技术特别奖、长宁区医自然科学技奖特别奖、中的华诺贝尔二等奖，2012年获国家科技成果特别奖（第三完）。获国家卫河北省委有突出有贡献中的青年专家、吴阶平泌尿外科诺贝尔、长宁区领军专业人才、长宁区医学领军专业人才、长宁区出色自然科学人口为120人、全国医疗卫生关的系统先进工作者称号，享受公安部政府特殊津贴。