Science：结核病免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强大的病原体来对抑制感染，但免疫细胞才会也需控制这种底物的强度，以免对健康组织起来造成伤害。在从前10年里，美国科学界Randolph Noelle哈佛大学开发团队已经推断单单了许多被免疫细胞才会用来“消除”病原体的大分子。不过，尽管这些被称之为“负病态均才会可调q”的大分子通常是可取的，能够通过可调T细胞才会对自身抑制原的病原体来限制免疫病态的转变，但它们也才会像“刹车”一样限制免疫细胞才会对癌细胞才会的拦截。VISTA就是这类负病态均才会可调q里面的一种, 在肺癌免疫抑止里面起着关键作用。

VISTA全称之为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与目前为止被推断单单的其它在活化的T淋巴细胞才会上理解的负病态均才会可调q多种不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞才会上理解的抑止病态抗原。先前早证据断定，敲除VISTA遗传物质才会大大上调T细胞才会介导的抑制免疫力。

在1翌年17日最新刊登于Science周报上的一项信息分析里面，Noelle哈佛大学开发团队必要病态调查了VISTA在保持稳定naïve T细胞才会沉默和耐受总体的功能病态[1]。

信息分析推断单单，VISTA的遗传物质缺少才会致使naïve T细胞才会亚群的重新分布：沉默（不活动）亚群突出减少，记忆样激活T细胞才会亚群增加。在缺乏固有VISTA理解的但才会，naïve T细胞才会在表观遗传和转录水衡表现为才会对T细胞才会抗原和细胞才会q刺激转化成更强的组织起来起来。VISTA遗传物质缺少或用免疫球蛋白阻断VISTA才会致使抑制原特异病态T细胞才会突出逐次以及适应病态增大。不过，在上皮细胞有条件下，VISTA在抑制原特异病态T细胞才会上的理解增大，其限制 naïve T细胞才会组织起来起来的能力才会变成。信息分析者们认为，这些推断单单断定，VISTA是naïve T细胞才会一个独特的负病态均才会抗原。

Noelle哈佛大学透露，VISTA可能是可调肺癌和免疫病态病态疟疾里面病原体一个有价值的机理。就像其它负病态均才会可调q一样，在肺癌里面阻断VISTA可能才会提高宿主转化成抑制特异病态病原体的能力。

事实上，目前，早基因理解VISTA的药物进入临床信息分析过渡阶段，如CA-170。

CA-170是一款可选择病态基因理解PD-L1和VISTA的口服小大分子双重拮抑制剂。根据其共同开发商之一Curis部落格简介，VISTA与PD-L1具有相似的结构，两者都是T细胞才会功能病态的有效抑止q。先前早动物信息分析断定，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的合组阻断可改善某些模型里面的抑制底物[2]。临床前信息说明了，CA-170在多种模型里面表现单单了相近PD-1或VISTA免疫球蛋白的抑制作用，且毒理学信息分析证明其是安全的。

2翌年6日，Curis日前，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机信息分析，在平均240同上非粒状非小细胞才会肺癌(nsNSCLC)病患里面审核CA-170合组放化疗的。月份，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170治疗都可（以外nsNSCLC）病患的IIa期“稻草信息分析”的临床信息。信息分析结果说明了，与各种PD -1/PD-L1免疫球蛋白来得，CA-170在nsNSCLC病患里面说明了单单了良好的耐用病态和有效病态。信息支持CA-170这样一来成为nsNSCLC的治疗可选择。

除了小大分子CA-170，Curis还在今年1翌年从ImmuNext的公司得到了共同开发和商业化主要用途肺癌治疗的VISTA免疫球蛋白的独家全球权利，以外ImmuNext的领先化合物CI-8993（先前为JNJ-61610588）——一款处于临床过渡阶段的VISTA唑。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作共同开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的临床信息分析，在Ia期试验里面审核其治疗后期单一瘤的耐用病态、药代物理性质和药效学。信息分析招集了12同上病患，其里面1同上病患注意到了与细胞才会q释放综合征具体的剂量限制副作用。日后，Janssen可选择落幕信息分析，ImmuNext重新得到了对CI-8993的统治权。根据最属于自己协议，Curis计划在2020年重新启动CI-8993的Ia/Ib期信息分析。

VISTA也被称之为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），更早于2011年3翌年由Noelle哈佛大学开发团队推断单单。刊登于Journal of Experimental Medicine周报上的文章了解到，VISTA是负可调T细胞才会底物的一种新型免疫可调大分子，可能在免疫病态的转变以及肺癌免疫监视里面充分发挥着作用[3]。年末7翌年，耶鲁大学陈列衡副教授开发团队在The Journal of Immunology周报上刊登的一项信息分析称，他们推断单单了PD-1H（日后被得单单结论也就是VISTA），且得单单结论，PD-1H在豚鼠多种组织起来（以外脾脏、心脏、大脑、肺、肌肉、脾脏、睾丸等）里面以及造血细胞才会表面广泛理解[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）具体的信息分析刊登。两三年前，思坦维在共同开发PD-1免疫球蛋白的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫可调大分子，并启动具体免疫球蛋白的制造。然而，由于先前一直未鉴定单单VISTA（PD-1H）的配位或抗原，针对该机理的药物制造工作受到了一定的顾虑。不过，近两年，科学界们美联社了一些具体进展。同上如，2018年9翌年，来自RBellD Systems的公司的信息分析技术人员率先美联社了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且得单单结论VSIG‐3通过一种属于自己VSIG‐3/VISTA通路抑止人类所T细胞才会功能病态[5]。而2019年10翌年，来自BMS的开发团队在一篇Nature文章里面了解到，VISTA（PD-1H）在还原病态pH有条件下（如微生态环境里面一样）可选择病态地参与和抑止T细胞才会，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)氨基酸介导其与毛细和共抑止抗原（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择素糖蛋白配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。信息分析还得单单结论，在还原病态生态环境下可选择病态阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的免疫球蛋白足以在体内制胜VISTA介导的免疫抑止[6]。

除了这些推断单单，陈列衡副教授及其鲍尔今年1翌年在PNAS周报上刊登了一项重要重大突破，了解到了人类所VISTA(PD-1H)胞外域结晶（像素1.9 Å），并重点信息分析了VISTA(PD-1H)特征结构对其功能病态的贡献，这些推断单单对日后的药物制造具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样同类型，但VISTA（PD-1H）无论如何才会更为受关注，且是一个有意思的机理。前期信息分析说明了，基因理解VISTA（PD-1H）的免疫球蛋白结合位点多种不同可能才会带来实质上也就是说的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）抑止病原体，另一种是抑止VISTA（PD-1H）激活病原体。对VISTA（PD-1H）配位或抗原的了解更为清晰将有利于全面病态的药物制造。究竟该机理最终能不能成药，要各有多种不同能否筛选单单“合适的免疫球蛋白”。尽管目前这一领域还有很多这样一来，但由于VISTA（PD-1H）免疫球蛋白为了将治疗免疫病态病态疟疾的潜力（补充：陈列衡副教授开发团队2019年12翌年刊登在Science Translational Medicine上的一篇信息分析推断单单，给疾患模型豚鼠注射PD-1H激动病态免疫球蛋白后，豚鼠不仅发病短时间，皮肤疟疾也得以消除[8]），也有抑制的希望，因此，是一个特别继续探索和跟进的机理。

具体文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

简要：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举同上：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举同上：Science）

3# 涎腺腺样囊病态癌里面cyclin+D1、p27、Ki67理解的信息分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举同上：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举同上：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举同上：ImmuNext）

7# 陈列衡开发团队枪弹两文美联社PD-1H免疫抑止通路在免疫病态病里面的作用